Tytułowa "Najszczęśliwsza dziewczyna na świecie" to Ani FaNelli – wygadana nowojorczanka, która wydaje się mieć wszystko, czego potrzeba do szczęścia: świetną pracę w modnym magazynie, szafę pełną zabójczych ciuchów i wymarzony ślub na wyspie Nantucket w najbliższych planach. Aż pewnego dnia reżyser dokumentu kryminalnego prosi ją o opowiedzenie o szokującej sytuacji, która miała miejsce, gdy Ani chodziła do prestiżowego liceum Brentley School. Zmusza ją to do spojrzenia w oczy mrocznej prawdzie, która po latach nadal może zrujnować jej idealnie poukładane życie.

30-letnia Ani (Mila Kunis) to samica alfa i wydaje się, że ma wszystko, czego pragnie. Ubrana w Cartiera autorka poczytnych porad seksualnych w kobiecym magazynie, dzieląca luksusowe mieszkanie ze złotym chłopcem Lukem (Finn Wittrock), z którym jest zaręczona. Skrupulatnie planująca przyszłośc perfekcjonistka chce od życia jeszcze więcej! Skrywa jednak traumatyczną przeszłość. Przeszłość powodujacą koszmary i makabryczne wizje. Wstydzi się jej, nie potrafi też od niej uciec. Przerabia ją w myślach, ujawniając w retrospekcjach części układanki dotyczące przerażających wydarzeń...